Γεννήθηκε στις 28 Ιουνίου 1867, στο Πόρτο Εμπέντοκλε, πόλη στη νότια ακτή της Σικελίας, κοντά στο Τζιρτζέντι (όπως λεγόταν τότε ο αρχαίος Ακράγαντας ή Αγκριτζέν
«Την Ελλάδα τη φέρω μέσα μου. Αυτής το πνεύμα φωτίζει τη σκέψη μου και παρηγορεί τη ψυχή μου...»
Ως απόδειξη της ελληνικότητάς του, ανέφερε ότι το σημαντικώτερο από τα έργα του, το "Έξι Πρόσωπα Ζητούνε Συγγραφέα" το συνέλαβε ως αρχαία τραγωδία.
«Έβαλα σ' αυτό το χορό, που γεννήθηκε, καθώς ξέρετε, στη Σικελία με τον Στησίχορο. Ο χορός στο έργο μου, είναι οι ηθοποιοί. Κορυφαίος του χορού είναι διευθυντής του θεάτρου και τα έξι πρόσωπα είναι τα πρόσωπα της τραγωδίας...»
Σπούδασε Νομικά και Φιλολογία
Πρωτοεμφανίστηκε το 1889, με μια ποιητική συλλογή. Το πρώτο του πεζό έργο ήταν το διήγημα, "Αγάπες Χωρίς Αγάπη". Ακολούθησε το θεατρικό "Ο Επίλογος". Το πρώτο του μυθιστόρημα "Η Εξαιρεθείσα" δημοσιεύτηκε σ' επιφυλλίδες, ένα ρεαλιστικό έργο. Στο ίδιο ύφος έγραψε από το 1894 πολυάριθμα διηγήματα, που 'χουνε συγκεντρωθεί σε 15 τόμους με το γενικό τίτλο "Διηγήματα Για Ένα Χρόνο" και περιγράφουν το περιβάλλον των φτωχών χωρικών και μικροαστών της Σικελίας. Αναζητούσε πάντα βασανισμένους, αλλόκοτους κι αντιφατικούς χαρακτήρες.
Σα νεαρός έζησε ενδιαφέρουσα, ταραγμένη και περιπετειώδη ζωή, που επηρέασε άμεσα το έργο του, αλλά τις ιδέες για τα θέματά του τις άντλησε από το οικογενειακό του περιβάλλον και τον περίγυρό του. Τα περισσότερα πρόσωπα που εμφανίζονται στα διηγήματα, στις νουβέλες και στα θεατρικά του υπήρξανε, τα γνώρισε, απλώς τους άλλαξε ονόματα και τα 'κανε δικούς του ήρωες κι ηρωίδες. Σημαντικό ρόλο στη ζωή του έπαιξε η υπηρέτρια των Πιραντέλο, η Μαρία Στέλλα, που του 'λεγε ιστορίες, δηλαδή λαϊκούς θρύλους, με πνεύματα, αγγέλους και νεραϊδόπαιδα που αυτός στη συνέχεια αξιοποίησε.
Στη διαμόρφωσή του ως συγγραφέα συνέτειναν επίσης και διάφορα άλλα γεγονότα: Ο φόνος ενός μαφιόζου κάτω από το παράθυρο του σπιτιού του, στη διάρκεια της παιδικής του ηλικίας, το ερωτικό σμίξιμο κάποιου ζευγαριού δίπλα στο φέρετρο ενός νεκρού σ' ένα παλιό πύργο με τον ίδιο ως ακούσιο μάρτυρα, ήταν η δουλειά του στο εμπόριο θειαφιού, δίπλα στον πατέρα του (με τον οποίο διατηρούσε σχέση αγάπης, φόβου και μίσους). Επίσης ήταν η άνομη ερωτική σχέση του πατέρα του με μια ξαδέλφη του, εν γνώσει της μητέρας του. Τέλος η απώλεια λογικού της μεγαλύτερης αδελφής του, Λίνας.
Αυτή ήταν η πρώτη σπαρακτική επαφή του με τη τρέλα, κάτι που σύντομα θα 'νιωθε στο πετσί του εξαιτίας της ψυχασθένειας της γυναίκας του που τον ταλάνισε στο μεγαλύτερο μέρος της ενήλικης ζωής του και ταυτόχρονα τον οδήγησε στο γράψιμο πληθώρας αριστουργημάτων, πεζών και θεατρικών. Διότι το πρόσωπο που καθόρισε τη ζωή του, ήταν η Αντονιέτα Πορτολάνο, η σύζυγός του. Ο γάμος, οι σύντομες ευτυχισμένες στιγμές που μοιραστήκανε, μα κυρίως η αρρώστια που την έπληξε (ζηλιάρα και βίαιη, πίστευε πως αυτός κι η κόρη τους η Λιέτα είχαν αιμομικτική σχέση, ενώ μια νύχτα του επιτέθηκε με μαχαίρι), επιδράσανε στη συγγραφική του πορεία.
Γνώρισε κι εμβάθυνε στην άθλια ζωή και στη καταπιεσμένη ψυχολογία της φτωχολογιάς του λιμανιού, αλλά και στην ιδιαίτερη υπαρξιακή και κοινωνική ιδιοσυγκρασία, στην έντονα πατριαρχική ηθο-εθιμική παράδοση των κατοίκων του σικελικού νότου. Εξάλλου, βίωσε κι ο ίδιος την απολυταρχική -και λόγω ταξικής θέσης- εξουσία του πλούσιου επιχειρηματία και μοιχού επιπλέον, πατέρα του, που μετά την οικονομική καταστροφή του, πήρε συγκρουσιακές διαστάσεις. Γεγονός, που δηλητηρίασε αθεράπευτα τη ψυχοσύνθεση του εφήβου τότε Λουΐτζι (έγραφε ότι δεν είναι γιος κανενός πατέρα και κανενός τόπου), τον απομάκρυνε από την οικογένεια, τον έριξε στη βιοπάλη (το άλλοτε πλουσιόπαιδο, παρέδιδε μαθήματα γερμανικών κι ιταλικών σε πλουσιόπαιδα), αλλά και διαμόρφωσε ακούσια, τη δική του αυταρχική πατρική συμπεριφορά.
Τα οδυνηρά βιώματα από τη πατρική οικογένεια, τη βιοπάλη και το μακρόχρονα δυστυχισμένο γάμο του (λόγω της ψυχικής νόσου και ζήλειας της γυναίκας του -νόσος και ζήλεια που αποτυπώνεται ποικιλόμορφα στο θεατρικό του έργο) τον διαπλάσανε σε μεγάλο ψυχανατόμο. Σ' ένα «Φρόιντ» της πεζογραφίας και δραματουργίας, που εισήγαγε τη διερεύνηση του «είναι» και «φαίνεσθαι» της ανθρώπινης ύπαρξης κυρίως, αλλά και της κοινωνίας. Τα θεατρικά του έργα εμπνέονται συχνά από την υπόθεση των διηγημάτων του. Αναπτύσσουνε κυρίως το διχασμό της ανθρώπινης προσωπικότητας, το αδύνατο της αντίληψης, του πραγματικού εγώ. Tο θέατρό του χαρακτηρίστηκε σα 'Θέατρο του καθρέφτη'. Όλο το έργο του είναι διαποτισμένο από την αρχή του "Ετσι Είναι, Αν Έτσι Νομίζετε". Πρέσβευε πως η αλήθεια είναι υποκειμενική ή καλύτερα, ότι δεν υπάρχει.
Έγινε γνωστός στο ευρύτερο κοινό με το μυθιστόρημά του "Ο Μακαρίτης Ματίας Πασκάλ" (1904). Η ιστορία ενός δυστυχισμένου άντρα που φεύγει από την οικογενειακή εστία για να γλιτώσει από τα νύχια της γυναίκας και της πεθεράς του και στη συνέχεια παριστάνει τον πεθαμένο, προκάλεσε αίσθηση. Θεωρήθηκε αλλόκοτο και παράλογο, σ' αυτό φάνηκε όμως ότι όλη η ύπαρξή του ήταν αφιερωμένη στη διπλοπροσωπία, μάλιστα κάποιοι μελετητές του, ισχυριστήκανε πως είχε την εμπειρία της «εσωτερικής διχοτόμησης» από την εφηβεία ακόμη. Το πιο σημαντικό του έργο, το "Έξι Πρόσωπα Ζητούνε Συγγραφέα", δείχνει με τον πιο σαφή τρόπο το δράμα της οικογένειάς του: πρόκειται για το γιγαντιαίο παζλ διαπλοκής ανάμεσα στη ζωή του και στο έργο του, «ένα συνεχές πηγαινέλα από τη πραγματικότητα στην απεικόνισή της». Ακολουθήσανε κι άλλα, όπως: "Οι Γέροι Κι Οι Νέοι", "Η Τράπουλα" κ.ά.
Εκείνα όμως που τον κάνανε παγκοσμίως γνωστό ήτανε τα θεατρικά του, που από το 1910 αρχίζει να κάνει τα πρώτα δειλά βήματά του. "Το Νου Σου Τζιακομίνο", Ο Σκούφος Με Τα Κουδούνια", "Έτσι Είναι Μα Δεν Είναι Σοβαρό", "Η Κυρία Μόρλι", "Μια Και Δυο", είναι μόνο μερικά από τα έργα κείνης της περιόδου. Ακολούθησαν: "Στην Έξοδο Ένας Ηλίθιος", "Ο 'Αλλος Γιος", "Η Ζωή Που Σου 'Δωσα", "Καθένας Με Τον Τρόπο Του", "Αντάμωμα". Μερικά από τα σημαντικώτερα έργα του: "Όταν Ήμουνα Τρελός", "Όπως Με Θες", "Να Ντύσουμε Τους Γυμνούς", "Απόψε Αυτοσχεδιάζουμε", "Ηδονή Της Τιμιότητας", "Έτσι Είναι Αν Έτσι Νομίζετε", "Ερρίκος ο Δ'", "Ο 'Ανθρωπος, Το Κτήνος Κι Η Αρετή", "Η Αλήθεια Του Καθενός" κ.ά. Το κορυφαίο δε, "Έξι Πρόσωπα Ζητάνε Συγγραφέα", ανέβηκε στις σκηνές της Ρώμης, του Λονδίνου, τηςΝέας Υόρκης, του Παρισιού, προσφέροντάς του παγκόσμια φήμη.
Διετέλεσε Διευθυντής του Θεάτρ